7.1.2. Определение зависимостей «доза-ответ»

Данный этап оценки риска связывает величину воздействия фактора со степенью выраженности и размером последствий для здоровья. Сложность данного этапа анализа заключается в неоднозначности ответа различных человеческих организмов на одинаковое воздействие фактора. Поэтому обычно выбирают самые уязвимые группы

людей и рассматривают зависимость «доза-ответ»  именно для них, тогда появляется гарантия, что эта зависимость покажет безопасную дозу для всех людей. Но не только это является проблемой данного этапа, существуют такие факторы, для которых невозможно построить унифицированную зависимость «доза-ответ», так как реакция каждого человека на воздействие этого фактора будет индивидуальна и при этом ответ может быть как позитивным, так и негативным. Эти факторы обычно называют факторами с плавающим порогом воздействия. Существуют также факторы, у которых есть несколько порогов безопасного действия, как правило, нижний и верхний, т.е. у фактора есть безопасная зона, которую называют диапазоном. Но, несмотря на сложность построения зависимостей между дозой воздействия и ответом человеческого организма, можно выделить группы факторов, для которых такая зависимость уже установлена. Эти факторы принято называть химическими и физическими. Ниже разобран пример того, как определяется зависимость «доза-ответ» для химических факторов.

Для получения функции «доза-ответ», которая является основой для количественной оценки риска для здоровья, часто пользуются данными эпидемиологических исследований или результатами исследований на животных. Несмотря на то, что эпидемиологические данные получены из непосредственных наблюдений за людьми, использование этих данных может быть ограничено неудовлетворительной оценкой экспозиции или влиянием «мешающих» факторов, действие которых не всегда может быть правильно учтено в эпидемиологических исследованиях.

Существуют обширные научные материалы, регистры и базы данных по токсичности и/или канцерогенности наиболее распространенных вредных веществ и соединений, основанные на опытах на животных. Результаты этих экспериментов затем экстраполируются на человека. Наиболее важны и ценны результаты эпидемиологических исследований по оценке токсичности и канцерогенности отдельных веществ и соединений. Однако часто их ценность ограничена тем, что они выполнены на специфических группах (например, профессиональных контингентах, которые подвергаются значительно более высоким уровням воздействия, чем общее население) или результаты их противоречивы.

Анализировать имеющиеся данные следует критически, проверяя их по следующим пунктам:

· качество проведения исследования главного токсического эффекта исследованного вещества;

· на чем основан вывод о токсичности: на экспериментальных материалах или данных о токсичности для человека;

· если проведено эпидемиологическое исследование, то какой тип исследования был использован (экологическое, когортное или др.); каково качество оценки экспозиции; учтены ли мешающие факторы и какие;

· получен ли токсический эффект на одном виде животных или на нескольких;

· наблюдались ли другие негативные эффекты при изучении данного химического вещества; есть ли пробелы в информации;

· понятен ли механизм действия;

· существуют ли исследования, в которых получен отрицательный результат;

· насколько полученные данные обосновывают выводы.

Описание большинства функций «доза-ответ» были сделаны на основе исследований на животных с экстраполяцией на человека. Описание функции «доза-ответ» для канцерогенов и неканцерогенных веществ различается, так как канцерогенное действие признано беспороговым, т.е. не имеющим нижней границы

воздействия.

Действие веществ и соединений, не являющихся канцерогенами, как правило, носит пороговый характер. Последнее означает, что существует доза неканцерогенного вещества, ниже которой не наблюдаются вредные для здоровья последствия, в связи с этим можно предложить график зависимости риска от величины фактора (опасности) (рис.


7.2).

Рис. 7.2. Зависимости «доза-ответ» при пороговом и беспороговом действии

При оценке воздействия вредного вещества различают следующие уровни дозы (см. в [1]):

- уровень необнаруживаемого эффекта NOEL — no observed effect level);

- уровень необнаруживаемого вредного эффекта (NOAEL — no observed adverse effect level) (ПДК, ПДУ);

- минимальный обнаруживаемый уровень эффекта (LOEL — lowest observed effect level);

- минимальный обнаруживаемый уровень вредного эффекта (LОАЕL — lowest observed adverse effect level).

Для токсических химических веществ используется допустимая (или референтная) суточная доза (суммарная для всех путей поступления) — это количество токсического вещества, которое не вызывает определяемого неблагоприятного эффекта после хронического воздействия на всю популяцию, включая наиболее чувствительные подгруппы. Она исчисляется в мг/кг веса тела/в сутки или в мг/кг для лиц с весом тела 70 кг. Расчет этой дозы учитывает факторы неопределенности (коэффициенты запаса безопасности), предназначенные для защиты чувствительных групп населения. Коэффициент запаса (от 1 до 10) используется при экстраполяции дозы от человека со средней чувствительностью к высокочувствительным индивидуумам (10), от животных к человеку (10 или 3, последняя цифра при исследовании концентраций в воздухе), от краткосрочного к долгосрочному воздействию, от минимального обнаруживаемого уровня вредного эффекта к уровню необнаруживаемого вредного эффекта (от LОАЕL к NОАЕL — 10),

от минимальной к полной базе данных. Для учета дополнительных источников неопределенности при расчете допустимой суточной дозы вводится модифицирующий фактор, который может принимать значения от 3 до 10.

Уравнение для определения допустимой суточной дозы (или референтной дозы) (Агентство по охране окружающей среды США, 1988) /17/:

 или                   (7.1)

где  RfD – допустимая суточная доза в мг/кг/сут.;

NОАЕL – уровень необнаруживаемого вредного эффекта;

LОАЕL – минимальный обнаруживаемый уровень вредного эффекта;

UF – фактор неопределенности; МF – модифицирующий фактор.

Значение фактора неопределенности (коэффициента запаса безопасности) возрастает, если есть несколько источников неопределенности. Например:

Число факторов неопределенности

Значение фактора неопределенности (UF)

Один

10

Два

100

Три

1000

Четыре

3000

Агентство по охране окружающей среды США рекомендовало ограничения для максимальной величины коэффициента неопределенности — он не должен превышать 10 000 /I7/. Более высокие значения могут привести к результатам, не применимым в практике.

Из формулы (7.1) видно, что допустимая суточная доза ниже, чем все вышеперечисленные дозы. Количественная характеристика взаимосвязи «доза-ответ» является результатом математического анализа кривой этой взаимосвязи. Анализ доза-ответной кривой, т.е. изменение ответных реакций организма (риска) с увеличением дозы воздействующего вещества, позволяет математически выразить и количественно оценить риск как вероятность неблагоприятных для здоровья эффектов при действии различных доз химических веществ. Тангенс угла наклона кривой носит название фактора потенциала (Slope Factor) и является коэффициентом, отражающим токсический или канцерогенный потенциал изучаемого токсиканта или канцерогена при определенном пути поступления в организм. По мере накопления новых научных данных эти коэффициенты уточняются.